新型雄激素受体抑制剂（ARi）重塑了非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）治疗格局，已成为全球各大指南一致推荐的标准方案。与众多恶性肿瘤的治疗目标一致，nmCRPC治疗的有效性和安全性都是评价临床获益的重要指标。由于疾病阶段的特殊性，nmCRPC患者对生活质量、合并用药还有更高的需求，尽管3种新型ARi都是指南推荐的可选药物，但其内在的结构、药物不良反应、药物相互作用等存在差异。 为了帮助临床医生更加深入地了解3种新型ARi药物的特点，更好地进行临床决策，提高患者规范、持续用药的依从性，从而最大化生存获益，本报特邀中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授、湖北省肿瘤医院戴助教授和北京协和医院纪志刚教授共同围绕nmCRPC治疗需求及新型ARi相关研究数据，发表观点、分享经验，以期为临床和药学领域专家和医生提供参考。 从无到有，新型ARi“百花齐放”：Meta分析显示达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一 林天歆教授 中山大学孙逸仙纪念医院副院长 中山大学新疆喀什地区第一人民医院院长 教授、主任医师、博导 任职广东省泌尿外科学分会委员会候任主任委员 中华医学会泌尿外科学分会秘书长及常委 中国医师协会泌尿外科医师分会副会长 中国医师协会医学机器人医师分会常委等 多年来围绕泌尿系统各种微创技术及肿瘤进行研究，曾获吴阶平泌尿外科医学奖、郭应禄泌尿外科青年医师奖、教育部高校科技进步一等奖、广东省科技进步一等奖，被评为第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家、广东省医学领军人才、第四批国家“万人计划”科技创新领军人才，是国家杰出青年基金获得者。 有效控制，为nmCRPC病程进展按下“暂停”键 对于nmCRPC几项重要的数据能够充分反映其及时、有效干预的重要性和迫切性。其一，nmCRPC本身具有较高的疾病进展风险和死亡风险，年疾病进展风险为34%，全因死亡风险为16%，在前列腺癌各病程阶段中仅次于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。而一旦进展到mCRPC阶段，年疾病进展风险剧增至74%，全因死亡风险升高至56%[1]，90%的患者会发生骨转移，5年生存率仅为3%[2]。其二，nmCRPC患者中，前列腺特异性抗原（PSA）倍增时间（PSADT）≤10个月的人群骨转移风险为PSADT＞10个月人群的12倍[比值比（OR）=12.1，95%可信区间（CI）：3.59~40.54，P<0.0001]，死亡风险为4倍（OR=3.98，95%CI：1.58~10.01，P=0.034）[3]。其三，一旦进展至mCRPC阶段，患者年人均总治疗费用迅速增加，约为nmCRPC阶段的3.2倍，其中无论是直接医疗成本、间接医疗成本还是间接成本（生产力损失、照护费用等）均明显高于nmCRPC阶段，严重增加患者个人及其家庭和社会负担[4]。如果能在nmCRPC阶段给予及时、有效的治疗，患者仍有希望维持较好的疾病控制状态，延缓转移，延长生存期，并维持生活质量。 高级别证据支持：达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一 nmCRPC阶段若仅行单纯雄激素去势治疗（ADT），1/3的患者会在2年内进展为mCRPC[5]。这是因为，当前列腺癌从激素敏感阶段进入去势抵抗阶段后， 雄激素受体（AR）信号通路成为肿瘤进展的关键因素，而不再依赖于胞外雄激素[6]，因此单纯ADT 对nmCRPC治疗获益有限。 阿比特龙虽可阻断雄激素合成，但同时也会抑制糖皮质激素产生，导致促肾上腺皮质激素升高，引起盐皮质激素上升[7]，可能发生高血压、低钾血症等不良事件，因此还需联用泼尼松以减少不良反应[8]。而新一代ARi如达罗他胺等以AR为靶点，可阻断AR转运至细胞核，抑制AR与DNA的结合，阻断AR介导的基因转录，延缓前列腺癌进展[7，9]。 达罗他胺、恩扎卢胺、阿帕他胺等新型ARi均是国内外指南中推荐的nmCRPC标准治疗药物，新型ARi的问世使nmCRPC治疗彻底从既往缺乏有效药物飞跃到了“百花齐放”、“百家争鸣”的新时代。但关于三者的疗效和安全性尚无直接的头对头比较研究。今年5月30日，一项发表于Nature杂志旗下期刊的Prostate Cancer and Prostatic Diseases杂志的网状Meta分析纳入了SPARTAN研究、PROSPER研究和ARAMIS研究三项大型Ⅲ期随机对照试验（RCT），评估了上述三种新型ARi与ADT相比的疗效和安全性[10]。结果显示，达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一[风险比（HR）=0.69,95%CI：0.54~0.88]、降低死亡风险达31%，接下来依次是恩扎卢胺（HR=0.73，95% CI：0.60~0.89）和阿帕他胺（HR=0.79，95% CI：0.65~0.96）（图1）。Meta分析结果为同类药物间的RCT提供了有力补充，也为临床实践决策提供了重要参考依据。 图1、达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一 “广谱”抑制，强效阻断：达罗他胺以结构优势书写临床获益 戴助教授 湖北省肿瘤医院药学部主任 临床药师培训基地负责人、主任药师 中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会常务委员 中国药师协会肿瘤专科药师分会委员 湖北省医院协会药事管理专业委员会常务委员 湖北省医学会临床药学分会常务委员 湖北省药学会医院药学专业委员会常务委员 湖北省药理学会治疗药物监测研究专业委员会委员 武汉市医学会药事管理与药物治疗学委员会委员 《现代药物与临床》杂志审稿专家 独特结构，“广谱”强效抑制AR信号通路 尽管同为新型ARi，但达罗他胺在分子结构、作用机制、作用效能方面与恩扎卢胺和阿帕他胺都存在较多差异。相较于恩扎卢胺[11]和阿帕他胺[12]，达罗他胺具有独特的柔性连接子和极性基团分子结构，使分子柔性更强、极性更高，更易形成氢键[13-14]，这些特点均与其更低的血脑屏障穿透性相关。 AR野生型和AR突变体是前列腺癌中AR信号通路的重要表现形式。对于AR野生型，达罗他胺的AR结合力是其他新型ARi的8~9倍[13]；且相较于其他新型ARi，达罗他胺靶向野生型AR的能力更强、能够更显著地抑制AR的活性[15]。对于AR突变体，在恩扎卢胺和阿帕他胺耐药患者中发现的AR F877L突变，达罗他胺仍能有效发挥AR抑制作用[15]。对于比卡鲁胺常见耐药突变——AR W742L/C突变，达罗他胺较恩扎卢胺和阿帕他胺能够更显著地抑制其转录活性[15]。对于AR双突变H875Y/T878A和F877L/T878A，达罗他胺较恩扎卢胺能显著抑制其转录活性，不会产生交叉耐药[16]。因此，无论对野生型AR还是突变型AR，达罗他胺都能发挥更广谱、更强效的抑制作用，阻断AR信号通路。 基础研究多维度验证达罗他胺强效的抗肿瘤活性 达罗他胺的作用机制优势在细胞和动物实验中都得到了充分验证。在恩扎卢胺耐药的前列腺癌细胞中，达罗他胺能够有效抑制肿瘤细胞增殖和PSA基因表达[16]。相较于恩扎卢胺和阿帕他胺，达罗他胺抑制前列腺癌肿瘤球体形成的效果倾向于更好[15]。在前列腺癌荷瘤小鼠中，无论与单纯ADT还是ADT联合恩扎卢胺相比，ADT联合达罗他胺的抗肿瘤活性均显著更强[13]。 在大鼠体内的药代动力学实验结果显示，达罗他胺的血脑屏障通过率仅为恩扎卢胺和阿帕他胺的1/10；且给药8小时后，达罗他胺在脑中的浓度仅为恩扎卢胺的约1/50，为阿帕他胺的约1/30[17]。这在ARAMIS研究的安全性结果中也得到了充分体现，达罗他胺组与安慰剂组的认知功能损害、癫痫发作、头晕等中枢神经系统不良事件（AEs）发生率相当[18-19]。这些临床前研究结果能够一定程度地从作用机制层面解释和回答Wenzel M等[10]今年发表于Nature 旗下期刊Meta分析中“达罗他胺的生存获益在新型ARi中目前排名第一”这一结果的内在原因。 高效启航，安全续航，管理护航：达罗他胺助力前列腺癌全程持续规范治疗 纪志刚教授 主任医师、教授、博士生导师 中国医学科学院北京协和医院泌尿外科主任、学科带头人 中华医学会泌尿外科学分会常委委员 中国医师协会男科医师分会副会长 北京医学会泌尿外科学分会副主任委员 北京医学奖励基金会泌尿外科专家委员会主任委员 中华医学会泌尿外科学分会微创学组委员 世界华人男科医师协会副会长 国家药品监督管理局药品审评中心审评专家 《中华泌尿外科杂志》编委 《中华医学杂志》编委 《临床泌尿外科杂志》编委 《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委 《中华外科杂志》通讯编委 《国际外科学杂志》通讯编委 独特结构，“广谱”强效抑制AR信号通路 nmCRPC患者因尚未出现传统影像学（骨扫描、CT、MRI等）确认的远处转移，大多数没有临床症状，因此，抗肿瘤治疗时应避免因药物副作用引起的生活质量下降。从基础研究到临床试验均提示三种新型ARi的安全性存在较大差异。今年4月，The Journal of Urology杂志上的一项研究采用匹配调整后的间接比较法(MAIC)评价了ARAMIS研究、SPARTAN研究和PROSPER研究这三项大型Ⅲ期RCT中3种新型ARi的安全性[20]。结果显示，与阿帕他胺相比，达罗他胺的跌倒、骨折和皮疹AEs的发生风险显著更低；与恩扎卢胺相比，达罗他胺的跌倒、头晕、精神损害、疲乏和严重疲乏AEs的发生风险显著更低。同时，在ARAMIS研究的安全性结果中我们也看到，达罗他胺组因AEs导致的停药率与安慰剂组相当（8.9% vs 8.7%），且接受达罗他胺＋ADT治疗的患者，健康相关生活质量得到维持[19]。 由于前列腺癌患者中老年人居多，常合并多种慢性基础疾病，如高血压、糖尿病、心脑血管疾病等，需长期合并用药，nmCRPC治疗药物与其他药物的相互作用管理也常常是困扰临床医生的难题。Shore N等[21]的研究对3种新型ARi的药物相互作用进行了详尽分析，结果显示，达罗他胺与其他药物有相互作用的数量较少，方便患者管理。加拿大泌尿外科协会在其官网推出的“注意药物潜在相互作用”的参考工具中，也对3种新型ARi与临床常用药物的潜在相互作用进行了汇总：与达罗他胺产生药物相互作用的药物数量最少，仅8种，而与阿帕他胺和恩扎卢胺产生药物相互作用的药物数量分别多达77种和85种[22]。因此，对于nmCRPC患者，达罗他胺能够大大简化临床医生和患者的用药管理，提高安全性，从而提高持续规范治疗的依从性，也潜在减少了不良反应所致的相关检查和治疗医疗支出，节约医疗资源和社会资源。 规范实践，致胜“攻坚战”：遵循指南，充分发挥新型ARi临床价值 nmCRPC是遏制去势抵抗性前列腺癌（CRPC）进展转移的关键治疗窗，也是前列腺癌治疗水平有望实现重大突破的关口。2018年以前，由于缺乏切实有效的药物，对于nmCRPC的治疗，各国指南均无标准推荐，患者多被推荐观察等待或加入临床试验。2018年开始，国内外权威指南陆续提出nmCRPC的规范治疗建议。目前在欧洲泌尿外科学会（EAU）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，达罗他胺等新型ARi被一致推荐用于高危转移风险的nmCRPC患者的治疗，且是唯一获得Ⅰ级推荐（1A类证据）的治疗手段。 新型ARi已经从指南层面改写了nmCRPC的治疗格局，但反观目前国内临床实践现状，大部分nmCRPC患者的治疗仍以单纯ADT为主，临床获益有限，指南落地情况尚不理想，亟待加强。“延缓转移，改善生存，维持患者生活质量”是nmCRPC的治疗目标，也是前列腺癌实现慢病化管理、向《“健康中国2030”规划纲要》提出的癌症5年生存率提高15%宏伟目标迈进的重要着力点。因此，加速推进指南落地、实施nmCRPC治疗规范、充分发挥新型ARi临床价值、进一步突破患者生存困局将是未来工作的重中之重！ 参考文献： [1] Howard I Scher, et al. PLoS One，2015 10 (10): e0139440. [2] Nørgaard M, et al. J Urol，2010，184(1):162–167. [3] Smith MS, et al.J Clin Oncol,2013,31(30):3800-3806. [4] Li TT, et al. Cancer，2017，123(18):3591-3601. [5] Kirby M, et al. Int J Clin Pract，2011，65:1180–1192. [6] Sternberg CN,et al. N Engl J Med，2020， 382(23):2197-2206. [7] Attard G, et al. J Clin Oncol，2008 ，26(28):4563-4571. [8] Harris M Baloch,et al.Oncology，2019，97(5):301-305. [9] Meghan A Rice,et al.Front Oncol，2019，9: 801. [10] Wenzel M, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis，2021. DOI: 10.1038/s41391-021-00395-4 [11] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/15951529 [12] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/24872560 [13]Moilanen AM, et al. Sci Rep，2015，5:12007. [14]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/67171867 [15] SUGAWARA T, et al.Int J Cancer,2019,145(5):1382-1394. [16] Hendrik Borgmann,et al.Eur Urol，2018，73(1):4-8. [17] Zurth C, et al. J Clin Oncol，2019，37(suppl 7):156. [18]Fizazi K, et al. N Engl J Med，2019,380(13):1235-1246. [19]Fizazi K, et al. N Engl J Med，2020，383（11）:1040-1049. [20] Halabi S, et al. J Urol，2021:101097JU0000000000001767. [21] Shore N, et al. Target Oncol，2019，14:527-539. [22] https://www.cua.org/sites/default/files/Flipbooks/CPD/DDI/mobile/index.html 
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